LÍTIO NO TRANSTORNO BIPOLAR: ATUALIZAÇÃO SOBRE MECANISMOS TERAPÊUTICOS E SEGURANÇA CLÍNICA

Resumo

INTRODUÇÃO: O lítio é amplamente utilizado na prática clínica como estabilizador do humor, sobretudo no tratamento do transtorno bipolar (TB). Consolidou-se como terapia de manutenção ao reduzir sintomas de mania, depressão e risco de suicídio. Seu mecanismo de ação não está totalmente elucidado, mas envolve modulação de neurotransmissores e receptores, regulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), ação antioxidante, estabilização mitocondrial, neuroplasticidade e efeitos imunorregulatórios. Contudo, a estreita janela terapêutica e os efeitos adversos exigem monitoramento contínuo. OBJETIVO: Atualizar o conhecimento sobre as funções terapêuticas do lítio, considerando mecanismos fisiopatológicos, efeitos em neurotransmissores, neuroplasticidade, estresse oxidativo, imunomodulação e efeitos adversos. METODOLOGIA: Revisão narrativa da literatura reunindo achados clínicos, experimentais e genéticos sobre o uso do lítio em TB tipos I e II. Foram considerados estudos clínicos, in vitro, em modelos animais, além de investigações em farmacogenética, farmacocinética e neuroimagem. RESULTADOS E DISCUSSÃO: O lítio atua em vias intracelulares como Glicogênio Sintase Quinase-3 (GSK-3), alvo mamífero da rapamicina (mTOR), proteína cinase C (PKC) e Wnt/β-catenina, promovendo neuroproteção. Estimula fatores neurotróficos, aumentando a diferenciação neuronal, plasticidade sináptica e volume de substância cinzenta no hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal. No sistema de neurotransmissão, reduz a excitotoxicidade glutamatérgica, modula a neurotransmissão dopaminéergica e intensifica a atividade serotoninérgica e GABAérgica. Interfere ainda na via do inositol, reduzindo segundos mensageiros como o inositol trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). Em nível metabólico, melhora a função mitocondrial, previne apoptose e reduz o estresse oxidativo. Do ponto de vista imunológico, inibe a ativação microglial, reduz citocinas pró-inflamatórias como as interlecucinas (IL) (IL-1β, IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). O lítio também modula o eixo HPA, normalizando níveis de cortisol após uso prolongado. Estudos em farmacogenética identificam variantes nos genes das proteínas GSK3B, receptor neurotrófico tirosina quinase 2 (NTRK2), Anquirina 3 (ANK3) e adenilato ciclase 1 (ADCY1) associadas à variabilidade da resposta clínica. Apesar da eficácia, destacam-se efeitos adversos como disfunção renal e tireoidiana, tremores, alterações cognitivas e ganho de peso. Entre os efeitos adversos, também podem ocorrer manifestações neurológicas e cardiovasculares graves. CONCLUSÃO: O lítio permanece como tratamento de primeira linha no TB, sustentado por mecanismos que abrangem neurotransmissão, neuroplasticidade, proteção mitocondrial e imunomodulação. Sua eficácia na prevenção de recorrências e promoção de neurogênese reforça sua relevância terapêutica. Entretanto, a margem terapêutica estreita, a variabilidade genética de resposta e potenciais efeitos adversos exigem monitoramento rigoroso. Avanços em farmacogenômica e biomarcadores podem otimizar seu uso, aumentando eficácia e segurança em psiquiatria e além dela.