AÇÃO ANTIDEPRESSIVA DA PSILOCIBINA E MECANISMOS SUBJACENTES À ATIVAÇÃO DE RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G

Resumo

INTRODUÇÃO: O transtorno depressivo maior (TDM) é uma condição prevalente cujos tratamentos farmacológicos convencionais são limitados por uma significativa latência terapêutica e taxas de resposta subótimas, com 20-30% dos pacientes desenvolvendo resistência. Em contraste com a lenta adaptação neuroplástica que depende da dessensibilização de autorreceptores, necessária para a eficácia dos antidepressivos clássicos, a psilocibina representa uma nova estratégia terapêutica, induzindo efeitos antidepressivos rápidos e sustentados após uma única administração. OBJETIVO: O presente trabalho tem por objetivo elucidar os mecanismos moleculares que fundamentam essa ação, com foco na interação deste composto com receptores acoplados à proteína G (GPCRs). METODOLOGIA: Revisão narrativa da literatura, com foco nos mecanismos de ação molecular da psilocibina. A pesquisa bibliográfica incluiu estudos clínicos, pré-clínicos in vitro e em modelos animais. RESULTADOS E DISCUSSÃO: A ação terapêutica da psilocibina é predominantemente mediada pelo seu agonismo no receptor serotoninérgico 2A (5-HT2A). A ativação deste receptor desencadeia vias de sinalização intracelulares através do fenômeno de agonismo enviesado, no qual o ligante pode estabilizar conformações do receptor que favorecem seletivamente uma via em detrimento de outra. Evidências sugerem que a sinalização via proteína Gq/11 é a principal responsável pelos efeitos terapêuticos, enquanto a via da β-arrestina parece estar mais associada aos efeitos psicoativos. A ativação da via Gq/11 culmina na regulação de fatores de transcrição de resposta imediata cruciais para a plasticidade, como a proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP  (CREB) e a proteína resposta de crescimento inicial 1 (EGR1), e na robusta ativação da via alvo mecanicista da rapamicina (mTOR), um regulador central de síntese proteica. Essa cascata molecular promove um rápido e expressivo aumento da sinaptogênese e do crescimento de espinhas dendríticas em neurônios do córtex pré-frontal, conferindo a este composto a classificação de psicoplastógeno. Esta ação central é complementada por uma modulação multimodal que abrange a otimização da neurotransmissão glutamatérgica, com aumento da liberação de glutamato no córtex pré-frontal medial e hipocampo. Além disso, ocorre a supressão de vias neuroinflamatórias através da redução de citocinas, tais como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina 1 beta (IL-1β) em células gliais. Ocorre também a reorganização da conectividade de redes neurais de larga escala, como a rede de modo padrão (DMN), promovendo uma dessincronização de seus principais eixos. Embora o receptor 5-HT2A seja o alvo primário, outros GPCRs, como 5-HT1A e 5-HT2B, também contribuem de forma significativa para o perfil terapêutico. A compreensão integrada destes mecanismos abre novas fronteiras para o desenvolvimento direcionado de fármacos que possam dissociar o potencial terapêutico dos efeitos alucinógenos, visando a criação de uma nova geração de antidepressivos de ação rápida. CONCLUSÃO: A psilocibina é um psicoplastógeno promissor para o tratamento do TDM, atuando rapidamente ao ativar o receptor 5-HT2A. Esse mecanismo, mediado por agonismo enviesado via proteína Gq/11 e via mTOR, aumenta a sinaptogênese e promove neuroplasticidade. A compreensão desses processos abre caminho para o desenvolvimento de novos antidepressivos de ação rápida, que possam separar os efeitos terapêuticos dos efeitos alucinógenos.