MODULAÇÃO P2X7 NA DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL E ESTRESSE OXIDATIVO NA DOENÇA DE PARKINSON EXACERBADA PELA SARS-COV-2

Resumo

Introdução:  Casos graves da COVID-19 estão intimamente associados a uma inflamação generalizada e à disfunção de múltiplos órgãos. Esse quadro se dá pela liberação excessiva de marcadores pró-inflamatórios denominado tempestade de citocinas, a qual é capaz de impulsionar quadros neurodegenerativos ao afetar a barreira hematoencefálica (BBB). Nessa ótica, o cenário inflamatório desencadeia o estresse oxidativo e, consequentemente, a disfunção celular do tecido nervoso. Assim, a fisiopatologia da Doença de Parkinson (DP) é marcada pela degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra e, em pacientes com DP infectados pelo SARS-CoV-2, essa degeneração pode ser exacerbada. Contudo, a modulação do sistema purinérgico pode ter potencial terapêutico sobre os efeitos da DP, bem como sobre os danos por conta da inflamação da BBB, o que pode ser capaz de amenizar a neurodegeneração proporcionada pelas doenças. Objetivos: Avaliar a relação do sistema purinérgico e sua modulação como possível terapia na fisiopatologia da DP associada a COVID-19, indicando componentes desse sistema que podem interferir diretamente no prognóstico da doença. Metodologia: Foi realizada uma revisão integrativa da literatura por meio de buscas nas bases de dados PubMed e ScienceDirect utilizando, principalmente, os descritores “Parkinson diseases” e “COVID-19” associados aos descritores “Purinergic signaling” e "ATP", utilizando o operador booleano “AND”. Resultados: Foi possível relacionar a disfunção em organelas com aumento do estresse oxidativo e do processo inflamatório que colabora com a fisiopatologia da DP. Nesse sentido, mitocôndrias e lisossomos danificados propiciam a elevação de espécies reativas de oxigênio que contribuem com a neurodegeneração. Esses achados se relacionam, muitas vezes, com o acúmulo da proteína alfa-sinucleína, formando os Corpos de Lewy, em regiões neurais relacionadas com o controle motor. Soma-se a isso a hiperativação dos receptores P2X7, causadas pelo excesso de ATP que atua com função sinalizadora. Essa superativação leva a uma cascata inflamatória envolvendo interleucinas que podem resultar na disfunção de mitocôndrias e lisossomos, contribuindo para fisiopatologia da DP. Em pacientes portadores de COVID-19 grave pode ocorrer uma liberação excessiva de citocinas, relacionadas com processos inflamatórios que podem inclusive causar danos à barreira hematoencefálica e, consequentemente, ao sistema nervoso. Nesse processo, áreas relacionadas com a motricidade, como a porção compacta da substância negra do mesencéfalo podem ser injuriadas. Com isso, há a depleção de neurônios dopaminérgicos, o que contribui para a evolução da DP, tendo em vista suas funções relacionadas ao movimento voluntário. Conclusões: Tendo em vista todos os processos de neuroinflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial que o Parkinson propõem, podemos concluir que o antagonista de P2X7 atua na prevenção de doenças virais, ainda controla  receptores purinérgicos  formados por compostos multi-alvo direcionados a circuitos de auto amplificação e, dessa maneira, podem ser uma estratégia viável para obter o efeito modificador da doença desejado. O P2X7R é o mediador chave do processo neuroinflamatório pois age aumentando a concentração de ATP,  permitindo o influxo de Ca+ e ainda a ocorrência de mutações na proteína alfa-sinucleína provoca ativação desse  receptor. Assim, uma possível infecção por SARS-CoV-2 que por sua vez compromete seriamente o sistema imunológico desencadeando uma hiperestimulação da resposta neuroimune, e que também está presente nos mesmos processos de patológicos encontrado no Parkinson, pode ser modulada pela ativação do P2X7R. Assim, a abertura ou fechamento dos receptores do sistema purinérgico apresenta elevado potencial terapêutico para doenças neurodegenerativas, como o Parkinson.