CÂNCER DE PULMÃO E SISTEMA PURINÉRGICO

novas perspectivas terapêuticas

Resumo

Introdução: O câncer de pulmão representa um problema de saúde pública de ordem mundial, registrando mais de dois milhões de novos casos no ano de 2018 e apresentando a maior letalidade entre as doenças neoplásicas. Nesse sentido, destaca-se o envolvimento do sistema purinérgico na fisiopatogênese destes tumores. Objetivos: Compreender a atuação dos componentes do sistema purinérgico nos processos neoplásicos pulmonares. Metodologia: Trata-se de uma revisão da literatura utilizando por base as palavras-chave “lung cancer” e “purinergic system” na base de dados Pubmed. Resultados e discussão: Os cânceres que afetam os pulmões apresentam-se sob formas distintas e são classificados em dois grandes grupos: carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC) e carcinoma pulmonar de não pequenas células (CPNPC). A carcinogênese pulmonar inicia-se com lesões teciduais em virtude, especialmente, da fumaça do tabaco, que é o principal fator de risco. Essas lesões favorecem o desenvolvimento de alterações genéticas e epigenéticas, sendo que a persistência e a ausência de reparo desses danos podem culminar em células com fenótipo maligno. Nesse contexto, o sistema purinérgico está relacionado aos processos carcinogênicos. O ATP, por exemplo, está presente em elevadas concentrações no microambiente tumoral, promovendo a sobrevivência celular via regulação da concentração de Ca⁺⁺ citosólico e favorecendo a expressão da proteína antiapoptótica Bcl-2, em detrimento da proteína pró-apoptótica Bax. Demonstrou-se ainda uma distribuição de receptores purinérgicos diferente entre células de câncer de pulmão e células normais, na qual o receptor pró-apoptótico P2X7 foi quase indetectável nas células neoplásicas, favorecendo a sobrevivência tumoral. Além disso, estudos com linhagens celulares de carcinoma pulmonar A549 mostram que a ocupação de receptores purinérgicos pelo ATP promove um aumento dos níveis de Ca⁺⁺ e AMPc intracelulares, estimulando a proliferação celular. Com relação à atividade das enzimas, os estudos têm mostrado uma diminuição da atividade da E-NTPDase em plaquetas, para a hidrólise do ADP, em pacientes com CPNPC, fato que favorece o acúmulo desse nucleotídeo no meio extracelular, facilita a agregação plaquetária e, consequentemente, a trombogênese. Ademais, a adenosina extracelular gerada pela enzima ecto-5'-nucleotidase inibe as funções antitumorais das células T, promovendo apoptose dessas células e possibilitando a evasão tumoral à resposta imune, além de estar relacionada aos eventos de proliferação e migração de células tumorais, neovascularização, desenvolvimento de metástases e resistência à quimioterapia. Ademais, o sistema purinérgico também pode ser um alvo terapêutico. Antagonistas do receptor P2X7 são potenciais agentes antimetastáticos, visto que esse receptor está relacionado com a regulação dos processos inflamatórios e o poder de invasão das células tumorais. Estudos demonstraram que a inibição farmacológica da E-NTPDase1 ou o bloqueio dos receptores de adenosina revertem a oncogênese acelerada em tumores com inativação do gene Atg5. Outro alvo terapêutico seria o bloqueio da interação da adenosina em receptores A2A, prevenindo a imunossupressão no microambiente tumoral. Conclusão: Tendo em vista a forte correlação entre os processos de carcinogênese e os componentes do sistema purinérgico, as investigações científicas procuram elucidar esses mecanismos e  sugerem a modulação desse sistema como um campo terapêutico em potencial para as doenças neoplásicas, como o câncer de pulmão.