EFEITO ANTINEOPLÁSICO DA VITAMINA D EM CÉLULAS DE MELANOMA CUTÂNEO

Resumo

Introdução: Os melanócitos, embora representem apenas uma pequena fração das células da pele, exercem uma influência significativa na sua aparência, controlando a pigmentação cutânea, e no risco de câncer de pele. Originados das células precursoras chamadas melanoblastos, que surgem da crista neural do embrião em desenvolvimento, os melanócitos migram distâncias consideráveis até estabelecerem-se na epiderme e nos folículos capilares. Nessas regiões, eles especializam-se em produtores microscópicos do pigmento melanina. A síntese da melanina ocorre dentro dos melanossomas, organelas dos melanócitos, sendo responsáveis pelo transporte da melanina através dos dendritos até os queratinócitos, com os quais interagem. O desenvolvimento, migração, multiplicação e diferenciação dos melanócitos são rigorosamente regulados por uma complexa rede de vias de sinalização, tanto intrínsecas quanto extrínsecas, que respondem a estímulos variados, como a radiação ultravioleta, que estimula a produção de melanina (resultando no bronzeamento). Alterações em qualquer parte dessas vias podem contribuir para o desenvolvimento do melanoma cutâneo (MC) (Balch et al., 2020). Essa doença é uma das doenças malignas mais agressivas que acometem a pele humana. Embora represente menos de 5% de todos os casos de câncer de pele, o MC é responsável pela maioria das mortes relacionadas a esse tipo de câncer. O MC representa uma grave ameaça à saúde pública no Brasil. De acordo com o estudo de Zanoni et al. (2023), durante um período de 5 anos (2013 a 2019), o país registrou alarmantes 19.612 casos confirmados de MC de pele. Essa estatística preocupante coloca o melanoma como o segundo tipo de câncer mais frequente entre homens brasileiros, perdendo apenas para o câncer de próstata. A análise por região revela um cenário ainda mais preocupante: a Região Sul concentra o maior número de casos, com 7.954 registros, representando cerca de 40% das ocorrências no país. Essa disparidade regional exige atenção especial, com ações direcionadas para aumentar a conscientização sobre o melanoma e promover medidas de prevenção e diagnóstico precoce, especialmente nas populações com maior risco. O estudo de Zanoni et al. (2023) também destaca que o melanoma cutâneo é uma preocupação significativa entre homens com idades entre 60 e 69 anos. Essa faixa etária apresenta maior suscetibilidade à doença, o que reforça a necessidade de campanhas de conscientização direcionadas a esse público, com ênfase na importância da proteção solar e do autoexame da pele. Nesse contexto, estudos têm mostrado que a vitamina D, na sua forma ativa, denominada calcitriol, pode ser uma promissora candidata a terapia adjuvante no tratamento do melanoma (Bagatini et al., 2018), inibindo o crescimento tumoral, induzindo a morte celular programada, modulando a resposta imune e reduzindo a capacidade invasiva das células cancerígenas por possuir propriedades antineoplásicas. A vitamina D, uma possível terapia adjuvante no tratamento de melanomas, é um hormônio esteroide lipossolúvel que exerce inúmeras funções no organismo e advém de duas maneiras: por meio da ingestão de alimentos ricos nessa vitamina ou pela exposição aos raios solares, que a sintetizam na pele. Em ambas as formas, ela, inicialmente, está inativa e precisa passar por metabolização para se tornar ativa, a 25-dihidroxivitamina D3, e desempenhar suas diversas funções no organismo (Câmara et al., 2021). Há, portanto, duas fontes principais de vitamina D, a exógena, proveniente da dieta, e a endógena, da síntese cutânea e a distribuição destas duas fontes varia amplamente entre indivíduos e regiões geográficas (Ruscalleda, 2023). Objetivo: Avaliar o efeito antineoplásico da vitamina D em células de melanoma cutâneo. Metodologia: Os procedimentos experimentais foram conduzidos no laboratório de cultivo celular da Universidade Federal da Fronteira Sul (Chapecó - SC). Foi utilizada como modelo in vitro de MC a linhagem celular A375. Essa linhagem celular foi adquirida do Banco de Células do Rio de Janeiro (BCRJ). As células foram cultivadas por 24 h em placas de 96 poços contendo o meio Dulbeco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM). Após atingirem cerca de 90% de confluência, as células foram tratadas por 24 h com as seguintes concentrações de vitamina D (25-dihidroxivitamina D3) em 4% de etanol: 1 nM, 10 nM e 50 nM, conforme trabalho prévio (Bagatini et al., 2018). As células pertencentes ao grupo controle (CT) receberam como tratamento apenas o meio de cultura. Após o tratamento, foi avaliada a viabilidade celular através do teste do brometo de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazólio (MTT) e por microscopia de fluorescência, utilizando-se o fluoróforo alaranjado de acridina (AO). As análises estatísticas foram feitas via teste de variância one-way (ANOVA), seguido do teste post-hoc de Tukey. Valores com P < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Resultados e discussão: Após o tratamento, todas as concentrações testadas de vitamina D foram capazes de diminuir significativamente a viabilidade das células A375 (P < 0.0001). De forma semelhante, os resultados obtidos por microscopia de fluorescência corroboram o potencial efeito da vitamina D em reduzir a viabilidade celular em todas as concentrações testadas, como encontrado no teste MTT (P < 0.0001). Evidências mostram que a vitamina D possui efeitos imunomoduladores e, além dessa função, a vitamina D parece suprimir a produção de citocinas inflamatórias, especialmente a interleucina (IL) 6 (IL-6) pelos monócitos, desencadeadoras da síndrome de resposta inflamatória sistêmica modulando a transcrição gênica que controlam a produção de citocinas inflamatórias, como a IL-6, inibindo a sinalização inflamatória através do bloqueio de cascatas inflamatórias como a via NF-κB, que desempenha um papel importante na produção de IL-6, e promovendo a apoptose de células inflamatórias como monócitos, reduzindo a produção de IL-6 (Ruscalleda, 2023). Em relação às suas propriedades anti-melanoma, Bagatini et al (2018) mostraram o efeito da vitamina D sobre a linhagem SK-MEL-28. Neste trabalho fica evidente que a vitamina D também apresenta efeitos antineoplásicos em outras linhagens celulares, o que agrega mais dados importantes sobre os múltiplos papéis biológicos que essa substância pode apresentar. Ademais, essa descoberta reforça a importância da vitamina D para a saúde humana, revelando um papel crucial em diversas estratégias para combater diversos tipos de câncer. Considerações finais: Os resultados obtidos mostram que a vitamina D na sua forma de metabólito ativo possui efeitos antineoplásicos significativos sobre a linguagem de melanoma cutâneo A375. Essa descoberta abre portas promissoras para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas contra essa forma agressiva de câncer de pele. Para confirmar o potencial da vitamina D como terapia adjuvante no tratamento do melanoma cutâneo, pesquisas in vivo são necessárias. Essas pesquisas devem determinar a dosagem ideal do calcitriol, desenvolver formas farmacêuticas adequadas e avaliar sua combinação com terapias convencionais, como cirurgia, quimioterapia e radioterapia. O sucesso das pesquisas in vivo pode abrir caminho para o uso da vitamina D como terapia adjuvante no tratamento do melanoma, proporcionando diversos benefícios aos pacientes: maior eficácia, complementar aos tratamentos convencionais, potencializando sua eficácia no combate ao melanoma, menos efeitos colaterais: reduzir os efeitos colaterais negativos da quimioterapia e radioterapia, proporcionando uma melhor qualidade de vida aos pacientes, maior sobrevida e fácil acesso e baixo custo: a vitamina D é facilmente acessível e barata, tornando-a uma opção terapêutica viável para pacientes de todas as classes sociais. Essa descoberta abre um novo capítulo na busca por tratamentos mais eficazes e menos invasivos contra o MC, oferecendo esperança para pacientes e suas famílias. A vitamina D na forma de metabólito ativo pode se tornar uma ferramenta valiosa no arsenal terapêutico contra o câncer, salvando vidas e proporcionando uma melhor qualidade de vida aos pacientes.